Reaksi Alergi 
Penisilin adalah zat dengan toksisitas rendah tetapi memiliki indeks sensitisasi yang signifikan. Reaksi hipersensitivitas berikut ini yang terkait dengan penggunaan penisilin telah dilaporkan: Ruam kulit, mulai dari erupsi makulopapular hingga dermatitis eksfoliatif; urtikaria; reaksi mirip serum-sickness, termasuk menggigil, demam, edema, artralgia, dan sujud. Anafilaksis yang parah dan sering kali fatal telah dilaporkan. Seperti halnya pengobatan lain untuk sifilis, reaksi Jarisch-Herxheimer telah dilaporkan. 
Manifestasi toksisitas prokain dan reaksi hipersensitivitas telah dilaporkan.
Gastrointestinal 
Kolitis pseudomembran telah dilaporkan dengan penggunaan penisilin G. Timbulnya gejala kolitis pseudomembran dapat terjadi selama atau setelah pengobatan antibiotik.