Reacciones alérgicas 
La penicilina es una sustancia de baja toxicidad pero posee un importante índice de sensibilización. Se han notificado las siguientes reacciones de hipersensibilidad asociadas al uso de penicilina: Erupciones cutáneas, que van desde erupciones maculopapulares a dermatitis exfoliativa; urticaria; reacciones similares a la enfermedad del suero, que incluyen escalofríos, fiebre, edema, artralgia y postración. Se han notificado casos de anafilaxia grave y a menudo mortal. Al igual que con otros tratamientos para la sífilis, se ha notificado la reacción de Jarisch-Herxheimer. 
Se han notificado manifestaciones de toxicidad por procaína y reacciones de hipersensibilidad.
Gastrointestinal 
Se han notificado casos de colitis pseudomembranosa con el uso de penicilina G. Los síntomas de colitis pseudomembranosa pueden aparecer durante o después del tratamiento antibiótico.