ردود الفعل التحسسية 
البنسلين مادة ذات سمية منخفضة ولكنها تمتلك مؤشراً كبيراً للحساسية. تم الإبلاغ عن تفاعلات فرط الحساسية التالية المرتبطة باستخدام البنسلين: الطفح الجلدي، الذي يتراوح بين الطفح البقعي الحطاطي إلى التهاب الجلد التقشيري؛ الشرى؛ تفاعلات تشبه داء المصل، بما في ذلك القشعريرة والحمى والوذمة والألم المفصلي والسجود. تم الإبلاغ عن حساسية مفرطة شديدة ومميتة في كثير من الأحيان. كما هو الحال مع العلاجات الأخرى لمرض الزهري، تم الإبلاغ عن تفاعل ياريش-هيركسهايمر. 
تم الإبلاغ عن مظاهر سمية البروكايين وتفاعلات فرط الحساسية.
الجهاز الهضمي 
وقد تم الإبلاغ عن الإصابة بالتهاب القولون الغشائي الكاذب مع استخدام البنسلين G. وقد تحدث أعراض التهاب القولون الغشائي الكاذب أثناء العلاج بالمضادات الحيوية أو بعده.