تعتبر البنسلينات الطبيعية هي الأدوية المفضلة للعديد من الالتهابات التي تسببها الكائنات الهوائية الهوائية موجبة الجرام الحساسة، مثل المكورات العقدية الرئوية والمكورات العقدية من المجموعات A و B و C و G والمكورات العقدية من المجموعة D غير المعوية والمكورات العقدية من المجموعة D والمكورات العقدية من مجموعة viridans والمكورات العنقودية غير المنتجة لأنزيم البنسليناز. يمكن إضافة أمينوغليكوزيدات الأمينوغليكوزيدات للتآزر ضد المكورات العقدية من المجموعة ب (S. agalactiae) والمكورات العقدية من المجموعة ب (S. agalactiae) والمكورات العقدية من المجموعة د. viridans والمكورات المعوية البرازية. يمكن أيضًا استخدام البنسلينات الطبيعية كعوامل خط أول أو ثانٍ ضد العصيات الهوائية الهوائية موجبة الجرام الحساسة مثل العصيات العصوية الأنثراسيسية، وبكتيريا كورنيبكتيريوم ديفثيريا وإريسيبيلوثريكس ريسيوباثيا. البنسلينات الطبيعية لها نشاط محدود ضد الكائنات الحية سالبة الجرام؛ ومع ذلك، يمكن استخدامها في بعض الحالات لعلاج العدوى التي تسببها النيسرية السحائية السحائية والباستوريلا. لا تُستخدم بشكل عام لعلاج العدوى اللاهوائية. تختلف أنماط المقاومة وقابلية التأثر وإرشادات العلاج باختلاف المناطق.