Les pénicillines naturelles sont considérées comme les médicaments de choix pour plusieurs infections causées par des organismes aérobies Gram positifs sensibles, tels que Streptococcus pneumoniae, les streptocoques des groupes A, B, C et G, les streptocoques non entérococciques du groupe D, les streptocoques du groupe viridans et les staphylocoques non producteurs de pénicillinase. Des aminoglycosides peuvent être ajoutés pour créer une synergie contre les streptocoques du groupe B (S. agalactiae), S. viridans et Enterococcus faecalis. Les pénicillines naturelles peuvent également être utilisées comme agents de première ou de deuxième intention contre les bacilles aérobies gram positifs sensibles tels que Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae et Erysipelothrix rhusiopathiae. Les pénicillines naturelles ont une activité limitée contre les organismes gram négatifs ; cependant, elles peuvent être utilisées dans certains cas pour traiter les infections causées par Neisseria meningitidis et Pasteurella. Elles ne sont généralement pas utilisées pour traiter les infections anaérobies. Les schémas de résistance, la sensibilité et les directives de traitement varient d'une région à l'autre.
